祝贺王旭辉同学的文章在Advanced Materials发表
发布时间：2023-05-06 来源：何勤课题组
在化药诱导肿瘤免疫原性死亡时，适时地增强免疫细胞对肿瘤抗原的摄取、处理和提呈，有望使化疗药物的免疫刺激作用得到更加充分的发挥。自噬在树突状细胞的抗原提呈过程以及效应T细胞活化过程中均发挥至关重要的作用，适度激活自噬有助于强化抗肿瘤免疫。
肿瘤引流淋巴结(Tumor-draining lymph node，TDLN)是肿瘤碎片和肿瘤抗原沿淋巴管首先到达的淋巴结，也是树突状细胞，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞等免疫细胞发挥抗肿瘤作用的前沿阵地。因此，若构建适当的药物递送系统，将自噬激活剂选择性递送TDLN，可选择性激活肿瘤相关免疫细胞。但是，由于TDLN和普通淋巴结生理环境相似，现有递送策略难以区分肿瘤引流淋巴结与普通淋巴结。
何勤教授和张志荣教授课题组构建了一种既可以将化药递送至肿瘤部位诱导肿瘤免疫原性死亡，又可以将自噬激活剂递送至TDLN以激活免疫的逐级靶向双前药杂合胶束（命名POR/DT）。该胶束系统由两种嵌段共聚物组成，其一为连接了奥沙利铂的聚β-氨基酯-肿瘤靶向肽共聚物（命名为PBAE-OXA-R8dGR或POR），其二为DSPE-PEG-Trehalose（命名为DSPE-PEG-TRE或DT）。POR/DT胶束到达pH6.8的肿瘤微酸环境后，其PBAE质子化，使胶束在肿瘤微环境迅速解体。解体后，PBAE-OXA-R8dGR借助于R8dGR的整合素αvβ3受体和神经纤毛受体识别能力以及PBAE正电荷的入胞作用，靶向进入肿瘤细胞内，诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放肿瘤抗原；另一方面， DSPE-PEG-TRE前药的DSPE尾部可以吸附于肿瘤微环境的内源性白蛋白上，从而搭乘白蛋白回流并富集于TDLN，实现自噬激活剂的TDLN靶向递送。在肿瘤引流淋巴结，释放出的海藻糖可以温和地激活树突状细胞的自噬，进一步促进免疫细胞对肿瘤进行抗原提呈和杀伤。
该论文的亮点是从肿瘤细胞和免疫细胞两个维度着手，提出了分别诱导肿瘤免疫原性死亡和免疫系统自噬的治疗策略。利用肿瘤微酸环境以及肿瘤内源性白蛋白的淋巴回流特性，通过生物相容性良好的脂类材料和多肽材料，创新性的将奥沙利铂和海藻糖分别递送至肿瘤细胞和肿瘤引流淋巴结内。既诱导了肿瘤细胞抗原的释放，又通过激活TDLN内树突状细胞的自噬水平，促进了其对肿瘤抗原的提呈能力。该策略为提升化药的免疫刺激能力提供了新的治疗策略和递药方式，具有重要的研究价值和潜在的临床意义。
相关研究成果近期发表在国际权威期刊Advanced Materials（IF=32.086）上。该论文的第一作者为四川大学华西药学院博士研究生王旭辉，通讯作者为四川大学华西药学院何勤教授和张志荣教授。该工作得到了国家自然科学基金（82173761），四川大学“医学+材料”中心医工融合创新项目（MCM202103），以及四川省科技项目（2022NSFSC0045）的支持。
