祝贺郭蓉同学的文章在Nano Letters发表

发布时间：2023-05-06 来源：何勤课题组

肿瘤转移是恶性肿瘤临床治疗中的一大难题，至今尚未得到有效解决。血液和淋巴是肿瘤转移的两大途径，而常规治疗手段却难以同时阻断肿瘤的血行转移和淋巴转移，这严重限制了肿瘤转移的治疗效果。铁死亡（Ferroptosis）是一种由细胞膜脂质过氧化物过量累积而引起的铁依赖性细胞死亡。研究表明，代谢活跃且具有高活性氧负荷的转移性肿瘤细胞更容易发生铁死亡，故铁死亡疗法为肿瘤转移的治疗带来了新的突破。
近日，四川大学华西药学院何勤教授团队构建了一种能高效诱导肿瘤细胞铁死亡的胶束递药系统DA/RSL3。如图1所示，胶束DA/RSL3由两亲性聚合物右旋糖酐-花生四烯酸（Dextran-Arachidonic acid, Dex-AA）自组装而成，核心包载小分子抑制剂RSL3。胶束的疏水片段AA是一种多不饱和脂肪酸，可以促进细胞内脂质过氧化物的合成；而胶束包载的RSL3可以抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），阻碍细胞内脂质过氧化物的清除。基于AA和RSL3的协同作用，胶束DA/RSL3促使脂质过氧化物在肿瘤细胞内大量累积，从而实现高效诱导肿瘤细胞铁死亡的目的。实验结果表明，在4T1乳腺癌细胞中，DA/RSL3能显著抑制GPX4的表达、降低谷胱甘肽的浓度、并增加脂质过氧化物的含量。更重要的是，经DA/RSL3处理的4T1细胞在血液和淋巴中的转移能力均显著降低。

图1. 胶束DA/RSL3

为进一步提高胶束DA/RSL3的治疗效果，作者提出了“岩藻多糖封闭”策略。岩藻多糖是一种天然的硫酸化多糖。如图2所示，岩藻多糖一方面可以封闭巨噬细胞表面的清道夫受体，减少网状内皮系统对DA/RSL3的清除，增加DA/RSL3在肿瘤以及肿瘤引流淋巴结的靶向递送，从而增强DA/RSL3的铁死亡诱导作用；另一方面还可以封闭活化血小板和炎性血管内皮细胞上高表达的P-选择素，发挥抗转移作用。实验结果表明，在4T1自发转移模型中，Fu+DA/RSL3能显著抑制4T1肿瘤的生长及其在肝、肺、淋巴结的转移，并显著延长4T1荷瘤小鼠的生存期。

图2. 岩藻多糖联合胶束DA/RSL3抑制肿瘤转移

该研究成果以“Depriving Tumor Cells of Ways to Metastasize: Ferroptosis Nanotherapy Blocks both Hematogenous Metastasis and Lymphatic Metastasis”为题发表于Nano Letters（IF=12.262）。论文的第一作者为四川大学华西药学院博士研究生郭蓉，通讯作者为四川大学华西药学院何勤教授和李曼副教授。该工作得到了国家自然科学基金（82173761，82173771），四川大学“医学+材料”中心医工融合创新项目（MCM202103），以及四川省科技项目（2022NSFSC0045）的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.3c00365

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