何勤教授/李曼副教授课题组在ACS Nano上发表siRNA高效递送最新研究成果
发布时间：2025-02-21 来源：何勤课题组
肿瘤的异质性与易突变性是促进肿瘤发展与化疗耐受的根本原因，基于siRNA的RNA干扰疗法具有的高效性、作用持久、作用靶点“可编程”等优势使其在抗肿瘤治疗中具有巨大的应用潜力。但目前siRNA药物应用于肿瘤还存在载体靶向效率低、RNA干扰效率可优化的问题。基于此，何勤教授与李曼副教授课题组提出高尔基体/内质网“打靶”与“锚定”的递送新策略用于实现体内外siRNA的高效递送。
内体-溶酶体转运造成的降解极大限制着核酸递送载体的递送效率，是核酸递送载体所面临的第一重胞内递送屏障。与经典的内体-溶酶体逃逸策略相比，利用高尔基体/内质网转运能够绕行溶酶体降解途径是克服该屏障更为直接有效的手段。然而，该方法却加剧了核酸药物释放不充分的问题，并使得递送载体面临固有分泌途径所致外排作用的挑战。基于此，课题组首先通过细胞穿透聚二硫醚CPD与硫酸软骨素CS的电荷相互作用形成兼具高效高尔基体转运与快速释放功能的聚合物载体CPD/siRNA/CS。为了进一步减少固有分泌途径所致外排作用，分别提出了莫能菌素联合与“定向分选”分选策略。在第一个策略中，莫能菌素被发现能通过抑制外排及自噬性降解双重作用，显著增强CPD/siRNA/CS的体内外基因递送效率。第二个策略受启发于内质网驻留蛋白的驻留机制。具体来将，将序列为KDEL的内质网驻留信号肽修饰于硫酸软骨素上形成CK，并替换CS制备CPD/siRNA/CK聚合物载体。CPD/siRNA/CK进入高尔基体后，利用KDEL信号肽介导向内质网的“定向分选”，从而减少在高尔基体的随机外排，该策略显著增强了体内外递送效率。最后，两种策略分别实现了87.1%与90.1%的小鼠黑色素肿瘤抑制率。该研究为新型高效核酸递送系统的设计提供新思路。
